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主要内容

端粒与端粒酶

端粒是真核细胞染色体末端的保护"帽"。端粒酶如何延伸端粒。

介绍

如果你能放大并观察在你染色体一端的DNA,你会看到什么?你可能会期待看到基因,或者一些涉及基因调控的DNA序列。 但实际上,你会找到一个单一的序列—TTAGGG—被重复成百甚至上千次。
在上图中,端粒以亮点的形式出现在每个染色体的末端。图片来源:“端粒帽,”由美国能源部人类基因组计划(公有领域)。
在染色体末端的重复区域被称为端粒。它们存在于许多真核生物中,从人类到单细胞原生生物。端粒作为保护染色体内部区域的帽子,在每轮DNA复制中都会少量磨损。
在本文中,我们将进一步仔细研究为什么需要端粒,它们为什么在DNA复制后变短,以及端粒酶是可以如何延长这些区域的。

末端复制问题

与细菌染色体不同,真核生物的染色体是线性的(棒状的),意味着它们拥有端点。这些末端对DNA复制造成问题。染色体最末端的的DNA无法在每轮复制中被完全复制,导致染色体慢慢地缩短。
为什么会这样呢?当DNA被复制时,在复制叉的两条新链中的一条被连续地制造,被称为前导链。另一条由许多被称为冈崎片段的碎片组成,每条以自己的RNA引物开始,被称为后随链。(详细请查看文章DNA复制
在大多数情况中,冈崎片段的引物可以很容易地被更换成DNA,并被连接成一条完整的链。然而,当复制叉到达染色体的末端时,(在许多物种,包括人类中)有一小段DNA不会被冈崎片段覆盖——本质上是因为没有办法开始新片段,因为引物会落在染色体末端之外1。同时,最后一条 被制造 的冈崎片段的引物不会像其它引物一样被替换成DNA。
由于这些问题,真核生物染色体末端的部分DNA在每轮复制中不被复制,留下悬垂的单链。经过多轮细胞分裂后,随着这个过程的重复,染色体将变得越来越短。
真正的真核染色体将有多个复制起点和多个复制气泡,但其末端复制问题将和上面所示的相同。图片修改自“端粒变短,”由Zlir'a,公有领域。
在人类细胞中,后随链的最后一个RNA引物可能离染色体末端有70100个核苷酸远2。因此,人类不完全的末端复制产生的单链悬垂相当长,使得每轮细胞分裂后染色体都会显著缩短。

端粒

为了防止基因在染色体末端磨损中丢失,真核染色体的末端有专门的DNA“帽”,称为端粒。端粒由数百或数千个重复相同的短DNA序列组成,这些重复序列在生物体之间不同,但在人类和其他哺乳动物中是5'-TTAGGG-3'。
端粒需要从细胞的DNA修复系统被保护,因为它们悬垂的单链“看起来像”受损的DNA。染色体后随链端的悬垂是由于不完整的末端复制(见上图)。染色体前链端的悬垂实际上是由切断部分DNA的酶产生的1
在一些物种(包括人类)中,单链悬垂与附近双链DNA中的互补重复片段结合,导致端粒末端形成保护环3。与端粒末端相关的蛋白质也有助于保护它们,防止它们触发DNA修复途径。
图片来源:“端粒,”由Samulili (CC BY-SA 3.0).
构成端粒的重复在许多分裂周期中被慢慢吃掉,提供一个缓冲,保护携带基因的内部染色体区域(至少在一段时间内)。端粒缩短与细胞老化有关,端粒的逐渐丧失可以解释为什么细胞只能分裂一定次数4

端粒酶

一些细胞可以通过表达端粒酶来逆转端粒的缩短。这种酶延伸染色体的端粒。 端粒酶是一种依赖RNA的DNA聚合酶,即它可以使用RNA作为模板制造DNA。
端粒酶是如何工作的?该酶与含有与端粒重复序列互补的特殊RNA分子结合。它利用互补的RNA作为模板,延伸(添加核苷酸到)端粒DNA的悬垂链。当悬垂足够长时,正常的DNA复制机制(即使用RNA引物和DNA聚合酶)也可以产生匹配的链,产生双链DNA。
这个过程中的引体可能不正好位于染色体末端,且不能用DNA替换,因此仍然存在悬垂。然而,端粒的整体长度将更长。
_图片修改自"端粒酶的工作原理,"由Fatma Uzbas (CC BY-SA 3.0)。修改后的图片基于CC BY-SA 3.0 许可证许可。
端粒酶通常不活跃于大多数体细胞(人体细胞),但它在生殖细胞(制造精子和卵子的细胞)和一些成人干细胞中是激活的。这些是需要经历许多分裂的细胞类型,或者,在生殖细胞的情况下,产生一个其端粒“时钟”重置的新生物体5
有趣的是,许多癌细胞含有缩短的端粒,而在这些细胞中端粒酶是被激活的。如果端粒酶可以被药物抑制,作为癌症治疗的一部分,其过量分裂(和因此,癌肿瘤的生长)有可能被停止。

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