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主要内容

配体与受体

信号分子的类型和它们与靶细胞结合的受体。细胞内受体,配体门控离子通道,G蛋白偶联受体,受体酪氨酸激酶。

介绍

正如千里之行始于足下,细胞内部的复杂信号通路也从一个关键事件开始——信号分子 配体 与接收分子 受体 的结合。
受体和配体有很多种形式,但它们都有一个共同点:每一对都紧密匹配,一个受体只能识别一个(或少数)特定的配体,而一个配体只能与一个(或少数)目标受体结合。配体与受体的结合改变了受体的形状或活性,使其能够传递信号或直接在细胞内产生改变。
信号传导的阶段:配体-受体结合、信号传递、反应。
本文着重于第一阶段(信号接收)。
在这一节中,我们将介绍几种不同类型的受体和配体,看一看它们是如何相互作用来将细胞外部的信息转变为细胞内的变化的。

受体的种类

受体有很多种,不过它们可以被分为两大类:胞内受体(在细胞质或细胞核里)和在细胞膜上的膜受体。

胞内受体

胞内受体是位于细胞内部的受体蛋白,通常在细胞质或细胞核中。在大多数情况下,胞内受体的配体是小型疏水(讨厌水)的分子,因为它们必须能够通过细胞膜才能接触到它们的受体。例如,像性激素雌二醇(一种雌激素)和睾酮这样的疏水类固醇激素的主要受体都位于细胞内部1,2
当一种激素进入细胞并与受体结合时,它会导致受体改变形状,从而使受体-激素复合物进入细胞核(如果它当时还不在细胞核里的话)并调节基因活动。激素的结合暴露了受体上具有DNA结合活性的区域,这意味着它们可以附着在特定的DNA序列上。这些序列位于细胞DNA中特定基因的旁边。当受体与这些基因结合时,就会改变它们的转录水平。
胞内受体信息传导途径的图示。配体穿过细胞膜,与细胞质内的受体结合。受体之后会进入细胞核中,在那里与DNA结合来调节转录。
图片来源: "信号分子和细胞受体:图3," by OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
许多信号传导途径,包括胞内受体和膜受体,导致基因转录中的变化。然而,胞内受体的独特之处在于它们十分直接地导致这些变化:它们自身会与DNA结合并且改变转录水平。

膜受体

膜受体 是镶嵌在细胞膜上的蛋白质,它们可以和细胞外的受体结合。在这种信号传导中,受体不需要穿过细胞膜。所以,许多不同种分子(包括大型、亲水(“喜欢水”)的分子)都可以作为配体。
一个典型的膜受体由三个不同的 结构域,也就是蛋白质区域,组成:一个胞外(“细胞外”)配体结合域,一个穿过细胞膜的疏水域,还有一个胞内(“细胞内”)结构域,经常用来传递一个信号。这些区域的大小和结构因受体类型而异,疏水区域可以由很多与细胞膜交叉的氨基酸链组成。
膜受体由很多种,我们在这里会看一看三种常见的受体:配体门控离子通道、G蛋白偶联受体和受体络氨酸激酶。

配体门控离子通道

配体门控离子通道 可以因配体的结合而打开通道。为了形成通道,这种膜受体的跨膜区域中间有一个亲水(喜欢水)通道。这通道可以让离子直接通过细胞膜而不用接触磷脂双分子层的疏水核心。
当一个配体结合到通道细胞外的区域时,通道蛋白质的结构发生改变,让特定种类的离子(比如说 Ca2+ 或者 Cl )通过。在一些情况下,情形正好相反:通道通常是打开的,而配体的结合使得通道关闭。细胞内部离子浓度的变化可以改变其他分子的活性,比如说结合离子的酶和对电位敏感的通道,从而激发生物效应。神经元(Neurons),也就是神经细胞,具有可以结合神经递质的配体门控通道。
配体门控离子通道的图示。当配体结合到细胞膜上关闭的离子通道时,离子通道打开,离子可以穿过细胞膜(沿着它们的浓度梯度)进出细胞。
图片修改自 "信号分子和细胞受体:图4," by OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).

G 蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体GPCR)是一大类拥有相同结构和相同传信方式的膜受体。GPCR家族里面的成员都有七个不同的蛋白片段穿过细胞膜,并且它们通过一种叫G蛋白的蛋白质在细胞内传递信号。
GPCR 各种各样,结合很多不同的配体。一类特别有意思的GPCR是嗅觉受体(气味受体)。它们在人体内大概有 800 个,每一个都会结合它所对应的“气味分子”——比如说香水中一种特殊的化学物质,或者腐烂的鱼散发出的一种复合物——然后使一个信号发送到大脑,从而让我们闻到一种气味!3
当它的配体不在时,一个G蛋白偶联受体以不活跃的状态在细胞膜上等待着。对于至少某些类型的GPCR来说,不活跃的受体上已经连接有它的信号目标分子G蛋白4
G蛋白有不同种类,但它们都可以与三磷酸鸟苷(GTP)结合,而GTP可以分解(水解)形成GDP。一个与GTP结合的G蛋白是有活性的,或者说“开启的“,而与GDP结合着的G蛋白是失活的,或者说“关闭的”。与GPCR相关的这种G蛋白由三个亚基组成,被称为 异源三聚体G蛋白。当它们附着在失活的受体上时,它们处于“关闭”状态(与GDP结合着)。
GPCR信号传导周期的图示。
  1. 当一个信号分子和GPCR结合时,G蛋白的α亚基将GDP替换为GTP。
  2. α亚基与β和γ亚基分离,和其他分子相互作用,最终触发一个细胞内的生物效应。(在一些情况下,β和γ亚基也会参与到信号传导中。)
  3. GTP水解成GDP,信号分子与受体分离。
  4. α亚基重新回到受体,和β和γ亚基结合。
然后,当一个新的配体结合时,这个周期重新来过。
图片修改自 "信号分子和细胞受体:图5," by OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
然而,配体的结合改变了这一状态:GPCR被激活,使得G蛋白将GDP换为GTP。现在有活性的G蛋白分裂成两部分(一个叫做α亚基,另一个由β和γ亚基组成),从GPCR上分离开来。这些亚基可以和其他蛋白相互作用,触发一个信号传导通路,从而引起生物效应。
最终,α亚基会将GTP水解形成GDP,让这时的G蛋白失去活性。失活的G蛋白重新回到由三个亚基组成的状态,连接到一个GPCR上。使用G蛋白偶联受体的细胞信号传导是一个循环。它可以回应配体的结合,不断重复下去。
G蛋白偶联受体在人体内由很多种不同的作用,GPCR信号通路的损坏可以导致疾病。

受体酪氨酸激酶

酶联受体是一种膜受体,其细胞内结构域和一种酶相连。在某些情况中,受体的胞内结构域 本身 就是一个酶,可以催化一个反应。其他酶联受体的胞内结构域可以和一个酶相互作用5
受体酪氨酸激酶RTKs)是一类存在于人类和很多其他物种体内的酶联受体。激酶 是一种特殊的酶的名字,它们可以把磷酸基团转移到一个蛋白或者其他靶点上,而受体酪氨酸激酶可以将磷酸基团转移到氨基酸酪氨酸上。
RTK信号传导是怎么运作的?在一个典型例子里,信号分子首先和附近的两个受体酪氨酸激酶的胞外结构域结合。之后,这两个相邻的受体组合到一起,也就是形成二聚体。接下来,受体会将磷酸基团连接到对方胞内结构域的酪氨酸上。磷酸化的酪氨酸可以将信号传递给细胞内的其他分子。
受体酪氨酸激酶的示意图,显示了配体的结合和受体的自身磷酸化。
当信号分子和周围两个受体结合时,受体形成二聚体(配对)。
配对后的受体相互磷酸化胞内结构域(蛋白在细胞内的部分)中的酪氨酸残基。
磷酸化的受体可以和细胞内其他蛋白相互作用,触发信号通路来引起生物效应。
图片修改自 "信号分子和细胞受体:图7," by OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
在很多情况中,磷酸化的受体提供给拥有特殊结合结构域的蛋白一个停靠平台。很多蛋白包括这些结构域,而且当其中一种蛋白与受体结合时,它可以触发信号级联,导致一个细胞生物效应6,7
受体酪氨酸激酶对于人体内很多信号传导都至关重要。比如它们和 生长因子 (促进细胞分裂和身存的信号分子)结合。生长因子包括参与伤口愈合的血小板衍生生长因子(PDGF)和维持一些神经细胞生存的神经生长因子(NGF) 8。因为它们在生长因子信号传导中的作用,受体酪氨酸激酶对于身体十分重要,但是它们的活性必须处于平衡当中:过于活跃的生长因子受体和一些癌症( cancers)相关。

配体的种类

配体由信号细胞生产出来,和靶细胞表面上或细胞内的受体相互作用。它们由很多种类。一些是蛋白质,一些是像类固醇一样的疏水分子,另一些是像一氧化氮一样的气体。在这里,我们会学习一些不同种类的例子。

可以进入细胞的配体

小的疏水配体可以通过细胞膜,和在细胞核或细胞质中的胞内受体结合。在人体内,这一类中一些最重要的配体是 类固醇激素
我们很熟悉的类固醇激素包括雌性性激素雌二醇(一种雌激素),还有雄性性激素睾酮。维他命D,一种利用光能在肌肤中合成的分子,是也是类固醇激素。因为它们是疏水的,这些激素可以轻松穿越细胞膜,但它们必须和载体蛋白结合才能在(水状)的血液中运输。
雌二醇和睾酮的化学结构。它们都有四个融合的烃(碳氢)环。这两个激素的不同之处在于环中和功能团中双键的位置。
图片修改自 "信号分子和细胞受体:图8," by OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
氧化氮(NO)是一种作为配体的气体,与类固醇激素一样,由于它们的个头很小,它可以直接扩散通过细胞膜。其主要作用之一是在血管周围的平滑肌中激活一个信号通路,让肌肉松弛并允许血管扩大(扩张)。 事实上,治疗心脏病的硝酸甘油就是通过触发NO的释放让血管扩张,来恢复流至心脏的血流。
NO 在最近变得更广为人知是因为它所影响一个通路同样是用于治疗阳痿的药物(比如说伟哥)的靶点通路。

结合到细胞外的配体

溶于水的配体有极性或者带电,不能轻易穿过细胞膜。所以,大多数水溶性配体结合的膜受体的胞外结构域上,待在细胞表面之外。
在水溶性配体中,肽(蛋白质)配体是最大且最多样的一种。举例来说,生长因子、胰岛素和特定神经递质都属于这一大类。肽配体可以是仅仅几个氨基酸长,就像抑制疼痛的脑啡肽,也可以有上百个氨基酸之长9
脑啡肽:一种短短的肽配体,序列为酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)。
就像在之前提到的,一些神经递质是蛋白质。不过其他很多神经递质是亲水(爱水的)有机小分子。一些神经递质是标准的氨基酸,例如说谷氨酸和甘氨酸,其他一些是修饰过的或是不标准的氨基酸。
甘氨酸:一种氨基酸。

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