主要内容

课程: 生物 > 单元 12

课程 4: 细胞周期调控，癌症和干细胞

癌症与细胞周期

如何将癌症与过度活跃的阳性细胞周期调节因子（癌基因）或不活跃的阴性调节因子（肿瘤抑制因子）联系起来。

介绍

细胞周期控制重要吗？如果你问一个肿瘤医师 – 负责治疗肿瘤的医生 – 他或她最有可能的回答为是。

癌症是一种不受控制的细胞分裂所导致的疾病。癌症的发展进程通常和细胞周期调控因子的变化有关。比如, 细胞分裂周期抑制器会阻止细胞不正常的分离，如果这些抑制器的活动不够活跃就会导致癌症的发生。同理, 如果负责细胞分裂的调控因子过度活跃也会引起癌症。在大多数情况下, 这些变化都是由调控因子的基因突变导致的。

这篇文章中，我们会更深入的了解癌症细胞有什么问题。同时，我们也会看到哪些不正常的细胞周期调控因子会引发癌症。

癌细胞有什么问题？

癌症细胞与身体上的正常细胞不同，其中许多不同与细胞分裂有关。

例如, 癌症细胞可以在培养皿内(人体外) 几何倍的分裂, 且无需生长刺激蛋白或生长因子的帮助。这和正常细胞不同，因为正常细胞需要生长因子才能在培养皿内成长。

癌症细胞可能会自己生产生长因子。它们确保自己生产生长因子的开关一直处于 "开" 的状态, 或, 在人体内引诱邻近细胞帮助生产生长因子

^{1}

。

癌细胞忽略了应该导致它们停止分裂的信号。当正常细胞被四周的相邻细胞包围时, 它们将不再分裂, 但癌细胞不断分裂, 即使周围已经有堆积如山的癌症细胞。

培养皿的环境和人体中的环境不同，但科学家认为癌症细胞在培养皿中缺少了接触抑制反应了它们丢失了这个重要的保持人体组织平衡的机制

^{2}

。

癌症细胞的另一个标志是它们的 "无限复制潜能," 这是一个专业用语，代表了它们可以比一个正常细胞分裂更多次。正常情况下，人类细胞在经过 40-60 轮分裂后就不再具有分裂的能力, 它们会"变老," 然后最终死去

^{3}

。

癌症细胞可以分裂的次数是正常细胞的几倍之多, 很大的原因是它们有一种名叫端粒酶的酶, 这种酶可以防止染色体末端在每次细胞分裂后受到磨损

^{4}

。

细胞周期并不是癌症细胞和正常细胞唯一的不同。它们之间的很多的不同点并不是直接和细胞周期相关的，但是这些不同能帮助它们生长, 分裂, 和生成肿瘤。比如, 癌症细胞有转移到身体别的部位的能力，这个过程被称为转移, 同时也能促进新血管的增长, 这个过程被称为 血管生成 (这个过程确保了肿瘤细胞能通过血管吸收到营养)。癌症细胞同时也不会受到程序性细胞死亡, 或凋亡的影响, 而正常细胞则会受到这些影响。(举例：由于DNA损伤）。同时，更多的新研究也表明癌症细胞可能经历了增加细胞生长和分裂的新陈代谢变化

^{5}

。

癌症是如何产生的

细胞有许多机制来限制细胞分裂, 修复DNA损伤, 阻止癌症的形成。因此,癌症的形成是一个多步骤的过程, 必须要有多个机制同时失效才可能导致癌症的形成。更具体的说, 很多癌细胞的形成需要一系列的突变 (DNA的变化）这些突变使得癌症细胞可以脱离内部和外部的细胞分裂控制，且避免受到程序性细胞死亡的影响

^{6}

。

癌变的进程是如何发生的呢? 在一个假设的例子中, 一个细胞可能先失去细胞抑制器的正常活动, 这会使得细胞分裂的更加频繁。这并不会立刻使得它们癌变, 但它们可能会形成 良性肿瘤, 大量的过度分裂细胞，但它们却不会对其他组织产生影响(转移)

^{7}

。

随着时间的推移, 突变可能会在其中的一个后代细胞中发生, 造成控制细胞分裂的因子的活动增加。这个突变也不会直接导致癌症,但是这个细胞的后代会分裂的更加快, 产出更多快速分裂细胞，而在这些细胞中又会有第三次突变发生。最终, 一个细胞可能会突变出足够多的癌细胞属性，从而引起 恶性肿瘤, 一群可以入侵其他组织的细胞

^{7}

。

当肿瘤继续发展时,它的细胞会获得越来越多的突变。晚期-癌症的基因组可能会有很大的改变, 包括大范围突变，比如一整条染色体的缺失，或是重复出现。这些变化是如何发生的呢? 至少在一些情况下,这些变化是由控制基因组稳定性的基因发生突变所导致的(防止突变和防止突变被遗传的基因）

^{8}

。

这些基因负责了感应和修复DNA损伤的蛋白质的编码, 截取DNA绑定的化学品, 保存染色体末尾的端粒, 并在保养上起到了很大的作用

^{9}

。如果一个或是多个这种基因发生了变异不再工作，其他部分发生突变的可能性就会增加。所以,如果一个细胞的基因组稳定因此不再工作, 它分裂出来的后代突变成癌细胞的可能性就比普通细胞大很多。

细胞周期调节因子和癌症

不同类型的癌症涉及不同类型的突变，每个单独的肿瘤都有一套独特的基因。然而，一般来说，两种类型的细胞周期调节因子的突变都可能会促进癌症的发育：阳性调节因子被过度激活（成为致癌的），负调节因子，也称为肿瘤抑制剂，失效。

癌基因

阳性调节因子可能被过度激活。比如, 生长因子接收器在没有接受到生长因子时也会发出信号, 或细胞周期蛋白出现的次数过多。这些过度活跃(引起癌症)的基因被称为癌基因, 而那些正常的, 还未突变的被称为 原癌基因。这个命名的方法反应了原癌基因在受到突变后有变成癌基因的可能。

人类是二倍体生物，意味着我们有两份（等位基因）在我们的基因组中（大多数情况下）。以人类全身为单位的情况下，造成基因活动过于频繁的突变一般都是显性的，意味着一个变异的等位基因就足以产生影响。这是因为一个过度活跃的等位基因和一个正常的基因仍会使细胞过度活跃。

那些把原癌细胞变成癌细胞的突变为激活突变：它们使得调节器的活动更加频繁，而不是减少调节器的活动。因此，这些突变在细胞层面都是显性的，它们当细胞两份基因中的一份突变时就会产生影响（在这个例子中，过多的细胞分裂）。

将原癌基因变成原癌基因的突变有很多种。一些突变改变了氨基酸序列, 改变了其形状，使得它处于 “一直开着” 的状态。另一些则需要放大, 一个细胞有多份同样的基因，并因此产生了过多的蛋白质。在另一些例子中, 当DNA修复出现问题时可能会被一个愿癌基因连接到基因的另一部分，产生出一个不受控制的“组合”蛋白质

^{10}

。

很多传递生长因子的蛋白是由愿癌基因编码的。一般情况下，这些蛋白质只会在有生长因子的情况下发挥作用来推进细胞周期。可当一个蛋白质因为突变而变得过度活跃时，即使没有生长因子的存在它们也会发送信号。在上图中, 生长因子受体, Ras蛋白,和信号酶Ref都是由愿癌基因编码的

^{11}

。

这些蛋白质的过度活跃形式通常都存在于癌细胞中。比如，癌变的Ras蛋白在90%的胰腺癌中都有出现。Ras蛋白时一种G蛋白，这意味它会在激活（和GDP组合时）和待激活状态（和GTP组合时）间不断切换。致癌的突变通常会改变Ras的结构，使得它不能再激活和待激活之间切换，或只能很慢速的进行切换，让蛋白质停留在激活的状态。

肿瘤抑制因子

在癌细胞中，细胞周期的负调节剂可能不够活跃（甚至毫无工能）。比如，一个本来可以感应到DNA损伤从而组织细胞周期进程的蛋白可能不再能够感应到损伤，或不再能够引起回应。组织细胞周期进程的基因通常被称为抑癌剂。在抑癌剂正常工作的情况下，它们可以组织肿瘤的生成。当它们由于突变的影响不再工作时，肿瘤就有可能产生。

人类是二倍体生物，意味着我们有两份（等位基因）在我们的基因组中（大多数情况下）。以人类全身为单位的情况下，造成基因活动减少或彻底消失的突变都是隐性的，意味着两个等位基因必须都经历突变才能造成影响。这是因为一个“正常" 的等位基因可以弥补另一个不具备功能的突变基因。

那些使得肿瘤抑制器失去功能的突变是失去功能性的突变：它们减少或是使一个调节器的功能彻底消失。因此，使控制器失效的突变在细胞层面通常都是隐形的，尽在两份基因都突变时才会产生影响（在这种情况下，使细胞分裂次数过多)。

为何两份肿瘤抑制基因都受到了突变的影响？

两个影响两个等位基因的变异会同时出现，且在一个细胞里不断出现。
一个病人可能从父母身上继承一个”不好的“肿瘤抑制的等位基因，之后另一个肿瘤抑制的等位基因也受到了突然的变异。

那些从父母身上继承了 "不好的" 等位基因 – 且因此在体内只有一个正常工作的相同功能的等位基因 – 比起有两个正常等位基因的人更容易得癌症。

最重要的一种肿瘤抑制因子叫做 肿瘤蛋白p53, 它在处理DNA损伤时起到了关键作用。p53主要在 G

_{1}

检验点起作用(控制 G

_{1}

到 S 之间的变化), 在检测到 DNA和其他不利条件后, p53会阻止细胞周期的进程

^{13}

。

当一个细胞的DNA受到损伤时，一个感应蛋白会激活 p53, p53会使细胞周期暂停在 G

_{1}

检验点。p53会引发细胞生产一种细胞周期抑制剂细胞周期抑制剂（p53的第一个功能）。这个细胞周期上的暂停给修复DNA争取了时间。而修复DNA也要靠 p53, 因为它也能激活负责修复DNA的酶（p53的第二个功能）。如果修复成功, p53会释放细胞, 允许它走完细胞周期。如果细胞的损伤不可逆, p53会完使用它的第三个功能: 触发凋亡 (程序性细胞死亡) 以此来保证损伤的DNA不被遗传下去。

在癌症细胞中, p53 通常是缺失的, 无法正常工作的, 或比平常的活跃度更低。比如, 很多癌细胞有突变版本的 p53，它们无法和DNA组合。由于 p53通过和目标基因组合，激活它们的转录来工作, 无法和DNA组合的p53无法正常工作

^{14}

。

当p53有损伤时, 一个具有损伤的 DNA细胞仍然可以进行细胞分裂。分裂出来的子细胞很有可能继承由母细胞通过DNA传下的突变。代代相传之后, 具有不正常的p53的细胞会加剧突变，它们甚至会把原癌细胞变成癌细胞，或是使得肿瘤抑制因子无法正常工作。

p53是人类癌症中最容易突变的基因, 且没有 p53 突变的癌细胞很可能会通过其他机制导致 p53失灵 (e.g., 使得某些回收p53 的蛋白的活动增加)

^{14, 15}

。

检查您的理解：病毒和癌症。

某些类型的癌症和特定的病毒有关联。比如, 某些人类乳头瘤病毒的感染可能会引起子宫癌。这种病毒为一种蛋白质E6编码, E6也能和 p53 蛋白质组合。一下哪一个选项解释了为何人类乳头瘤病毒可以引起癌症？

如果乳头瘤病毒引起了癌症，E6蛋白会减少p53的活动，使得它不能在很好的执行它肿瘤抑制剂的工作。

如果E6让P53更加活跃，使得它和DNA更紧密的结合，或触发凋亡，这些变化通常会减少癌症发生的可能。
相反, 如果E6标记P53使其退化, p53 活动会减少 (因为蛋白质水平相对较低), 不受控制的细胞分裂会增加，也就更有可能导致癌症的发生。

E6标记p53使其退化。研究人员认为这是乳头瘤病毒引发癌症的原因。

问题摘自 "癌症和细胞周期," 来自于 OpenStax 学院, 生物学.

引用:

本文由下文修改而来 “组成和结构,” by OpenStax Biology (CC-BY 3.0).从以下网址下载原文章 http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.85.

这篇文章的授权号是CC BY-NC-SA 4.0 。

参考文献：

Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). 癌症的标志：下一代. Cell, 144(5), 647. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). 癌症的标志：下一代. Cell, 144(5), 649. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.
Bartlett, Zane. (2014, November 14). 海弗力克极限. In The Embryo Project Encyclopedia. 摘取自 https://embryo.asu.edu/pages/hayflick-limit.
Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). 癌症的标志：下一代. Cell, 144(5), 651. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). 癌症的标志: 下一代. 细胞, 144(5), 647, 659-660. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
Vogelstein, B. and Kinzler, K. W. (2004). 癌症基因和它们控制的通路. Nature Medicine, 10, 790. http://dx.doi.org/10.1038/nm1087.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). 细胞周期. In Campbell biology (10th ed.). San Francisco, CA: Pearson, 247
Vogelstein, B. and Kinzler, K. W. (2004). 癌症基因和它们控制的通路. 自然医学, 10, 789. http://dx.doi.org/10.1038/nm1087.
Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). 癌症的标志：下一代. 细胞, 144(5), 658. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). 原癌基因和肿瘤抑制基因. 分子细胞生物学 (4th ed., section 24.2). New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/#_A7092_.
Roberts, P. J. and Der, C. J. (2007). 瞄准 Raf-MEK-ERK 有丝分裂原-激活激酶级联治疗癌症. 原癌细胞, 26, 3292.- http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1210422.
Santarpia, L., Lippman, S. L., and El-Naggar, A. K. (2012). 瞄准有丝分裂原-激活激酶 RAS-RAF 信号传输治疗癌症. Expert Opin. Ther. Targets 16(1), 103-119. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3457779/#S6title.
Raven, P. H., Johnson, G. B., Mason, K. A., Losos, J. B., and Singer, S. R. (2014). 癌症是失败的细胞周期管理. 在 生物学 (10th ed., AP ed., pp. 202-204). New York, NY: McGraw-Hill.
Vogelstein, B., Sur, S. & Prives, C. (2010). p53: 人类癌症中最长变化的基因. 自然教育, 3. 节选自 http://www.nature.com/scitable/topicpage/p53-the-most-frequently-altered-gene-in-14192717.
Vogelstein, B., Lane, D., and Levine, A.J. (2000). 了解p53网络. 自然, 408, 307-310. http://dx.doi.org/10.1038/35042675.

其他参考文献：

Bartlett, Zane. (2014, November 14). 海弗力克极限. 在 胚胎计划百科全书. 摘取自 https://embryo.asu.edu/pages/hayflick-limit.

良性肿瘤. (2015, July 4). 摘取于 October 15, 2015 来自 Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Benign_tumor.

细胞分裂与癌症. (2014). In Scitable. 摘取于 http://www.nature.com/scitable/topicpage/cell-division-and-cancer-14046590.

Chial, H. (2008) 癌症的基因控制. 自然教育, 1(1), 67. 摘取于 http://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-regulation-of-cancer-891.

Chow, A. Y. (2010) 通过肿瘤抑制剂和愿癌细胞的细胞周期管理: 将正常细胞变成癌症细胞. Nature Education, 3(9), 7. 选取于http://www.nature.com/scitable/topicpage/cell-cycle-control-by-oncogenes-and-tumor-14191459.

Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646-674. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.

Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). 第二信使. In Molecular cell biology (4th ed., section 8.1). New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from .

Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). 愿癌突变造成细胞增殖. Molecular cell biology (4th ed., section 24.3). New York, NY: W. H. Freeman.选取于 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21513/.

Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). 原癌基因和肿瘤抑制基因. Molecular cell biology (4th ed., section 24.2). New York, NY: W. H. Freeman. 选取于 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662.

转移. (2015, October 14). Retrieved October 15, 2015 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Metastasis.

Nevins, J. R. (2001). The Rb/E2F通路与癌症. Hum. Mol. Genet., 10(7), 699-703. http://dx.doi.org/10.1093/hmg/10.7.699.

OpenStax College, Anatomy & Physiology. (2016, May 18). 细胞增长与分裂. In OpenStax CNX. 选取于 http://cnx.org/contents/FPtK1zmh@8.25:6iouz0Jo@5/Cell-Growth-and-Division.

p53. (2015, October 13). 选取于 October 15, 2015 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/P53.

Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H., and Heller, H.C. (2004). 分子生物学与医药. In Life: the science of biology (7th ed., pp. 339-363). Sunderland, MA: Sinauer Associates.

Ras 亚科. (2015, October 10). 选取于 November 15, 2015 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Ras_subfamily.

Raven, P. H., Johnson, G. B., Mason, K. A., Losos, J. B., and Singer, S. R. (2014). 癌症是失败的细胞周期管理. In Biology (10th ed., AP ed., pp. 202-204). New York, NY: McGraw-Hill.

Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). The cell cycle. In Campbell biology (10th ed., pp. 232-250). San Francisco, CA: Pearson.

视网膜母细胞瘤蛋白. (2015, August 4). Retrieved October 15, 2015 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma_protein.

Roberts, P. J. and Der, C. J. (2007). Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene, 26, 3291-3310. http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1210422.

Ruddon, R. W. (2003). 什么造成了癌症细胞? In Kufe, D. W., Pollock, R. E., Weichselbaum, R. R., Bast, R. C., Gansler, T. S., Holland, J.F, and Frei, E. (Eds.), Holland-Frei cancer medicine (6th ed.). Hamilton, ON: BC Decker. 选取于 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK12516/.

Santarpia, L., Lippman, S. L., and El-Naggar, A. K. (2012). 瞄准有丝分裂原-激活激酶 RAS-RAF 信号传输治疗癌症. Expert Opin. Ther. Targets 16(1), 103-119. http://dx.doi.org/10.1517/14728222.2011.645805.

Sheppard, K. E. and McArthur, G. A. (2013). 细胞周期管理器 CDK4: 黑色素瘤新型疗法中的目标. Clin. Cancer Res., 19, 5320-5328. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-0259.

Thomas, M., Pim, D., and Banks, L. (1999). E6-p53 的互相作用在HPV分子病理学中扮演的角色. Oncogene, 18(53), 7690-7700. http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1202953.

Vogelstein, B., Lane, D., and Levine, A.J. (2000). 了解p53网络. Nature, 408, 307-310. http://dx.doi.org/10.1038/35042675.

Vogelstein, B. and Kinzler, K. W. (2004). 癌症基因和它们控制的通路. Nature Medicine, 10, 789–799. http://dx.doi.org/10.1038/nm1087.

想加入讨论吗？

排序方式:

尚无帖子。

你会英语吗？单击此处查看更多可汗学院英文版的讨论.