细胞周期调节因子

在关于 细胞周期检查点的文章中，我们研究了细胞周期转换的 原因：细胞在决定是否继续进行细胞周期时考虑的因素。这些包括外部因素（如分子信号）和内部因素（如DNA损伤）。

这类信号通过改变细胞内核心细胞周期调节因子的活动来发挥作用。这些核心细胞周期调节因子可以推动关键事件的发生，如DNA复制或染色体分离。它们还确保细胞周期事件以正确的顺序发生，并且某个阶段(如G$_1$start subscript, 1, end subscript)触发下一个阶段(如S)的开始。

在本文中，我们将研究一些最重要的核心细胞周期调节因子：称为周期蛋白的蛋白质、称为Cdks的酶以及称为APC/C的酶复合物。

细胞周期蛋白是最重要的核心细胞周期调节剂之一。它是一组相关的蛋白质，在人类和大多数其他真核生物中发现了四种基本类型：G$_1$start subscript, 1, end subscript 细胞周期蛋白， G$_1$start subscript, 1, end subscript/S 细胞周期蛋白，S细胞周期蛋白和M细胞周期蛋白。

顾名思义，每个周期蛋白都与细胞周期中的特定阶段、过渡或一组阶段相关联，并有助于推动该阶段或周期的事件。例如，M细胞周期蛋白促进M期的事件，如核膜破裂和染色体浓缩$^{1,2}$start superscript, 1, comma, 2, end superscript。

不同的细胞周期蛋白的水平在整个细胞周期内变化很大，如图所示。一个典型的周期蛋白在周期的大部分时间都处于低水平，但在需要它的阶段会急剧增加。例如，M周期蛋白在从G$_2$start subscript, 2, end subscript过渡到M阶段时达到高峰。G$_1$start subscript, 1, end subscript 周期蛋白却不同，因为细胞周期的大部分时间都需要它。

为了推进细胞周期，细胞周期蛋白必须激活或灭活细胞内的许多靶蛋白。细胞周期蛋白通过与一种称为周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的酶族合作来推进细胞周期。一个单独的Cdk是不活跃的，但是与一个细胞周期蛋白的结合激活了它，使它成为一种功能酶，并允许它修改目标蛋白。

这个过程是怎样的呢？Cdk是激酶，一种磷酸化（将磷酸基团附着在）特定靶蛋白上的酶。附着的磷酸基就像一个开关，使目标蛋白更活跃或更不活跃。当细胞周期蛋白与Cdk结合时，它有两个重要的作用：以激酶的形式激活Cdk，但也将Cdk导向一组特定的靶蛋白，这些蛋白适合于细胞周期蛋白控制的细胞周期。例如，G$_1$start subscript, 1, end subscript/S周期蛋白将Cdk发送到S期目标（例如促进DNA复制），而M周期蛋白将Cdk发送到M期目标（例如使核膜分解）。

总的来说，Cdk水平在整个细胞周期内保持相对稳定，但随着各种周期蛋白水平的升降，Cdk活性和靶蛋白也会发生变化。除了需要一个对应的周期蛋白，Cdk还必须在一个特定的位点磷酸化才能发挥作用（本文图中没有显示），并且可能还受到其他位点磷酸化$^{3,4}$start superscript, 3, comma, 4, end superscript的负调控。

细胞周期蛋白和Cdk在进化上非常保守，这意味着它们存在于许多不同类型的物种中，从酵母到青蛙再到人类。系统的细节略有不同：例如，酵母只有一个Cdk，而人类和其他哺乳动物有多个Cdk用于细胞周期的不同阶段。（是的，这是“Cdk水平不变”规则的一种例外！）但是基本原理非常相似，所以Cdk和不同类型的周期蛋白可以在每个物种中找到$^5$start superscript, 5, end superscript。

细胞周期蛋白和Cdk协同控制细胞周期转变的一个著名例子是成熟促进因子 (MPF)。这个名字可以追溯到20世纪70年代，当时研究人员发现，处于M期的细胞含有一种未知的因子，可以迫使青蛙卵细胞(处于G$_2$start subscript, 2, end subscript期)进入M期。这个神秘的分子被称为MPF，在20世纪80年代被发现是一个Cdk，与其M细胞周期蛋白$^6$start superscript, 6, end superscript绑定。

MPF是一个很好的例子，它展示了细胞周期蛋白和Cdk如何共同推动细胞周期转化。与典型的周期蛋白一样，M周期蛋白在细胞周期的大部分时间内都保持在较低的水平，但是当细胞接近G$_2$start subscript, 2, end subscript/M转化时，M周期蛋白就会累积起来。随着M细胞周期蛋白的积累，它与细胞中已经存在的Cdk结合，形成复合物，准备触发M阶段。一旦这些复合物接收到一个额外的信号（本质上是一个确认细胞DNA完整无缺的信号），它们就会变得活跃起来，并使M阶段的事件处于活动状态$^{7}$start superscript, 7, end superscript。

MPF复合物将磷酸盐标记添加到核膜中的几种不同蛋白质上，导致核膜破裂（早期M期的一个关键事件），并激活促进染色体缩合和其他M期事件的靶点。MPF在核膜破裂中的作用如下图所示。

除了驱动M期的事件外，MPF还通过激活促进M期细胞周期蛋白的后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)来触发自身的破裂，这是一种蛋白复合物，可导致M期细胞周期蛋白从后期开始被破坏。M细胞周期蛋白的破坏使细胞脱离有丝分裂，使新的子细胞进入G$_1$start subscript, 1, end subscript。APC/C还会破坏将姐妹染色单体结合在一起的蛋白质，使它们在后期分离并移动到细胞的相对两极。

APC/C是如何工作的？与Cdk类似，APC/C也是一种酶，但它的功能类型与Cdk不同。它不是将一个磷酸基附着在目标物上，而是添加了一个名为泛素（Ub）的小蛋白标签。当一个目标被泛素标记，它被发送到蛋白酶体并销毁，这可以被认为是细胞的回收站。例如，APC/C将泛素标签附加到M细胞周期素上，使它们被蛋白酶体切割，并允许新形成的子细胞进入G$_1$start subscript, 1, end subscript阶段$^{8}$start superscript, 8, end superscript。

APC/C还使用泛素标记来触发姐妹染色单体在有丝分裂过程中的分离。如果APC/C在中期得到正确的信号，它将引发一系列破坏黏连蛋白的事件，黏连蛋白是将姐妹染色单体连接在一起的蛋白粘合剂$^{8,9}$start superscript, 8, comma, 9, end superscript。

Cdk、细胞周期蛋白和APC/C是细胞周期转变的直接调控因子，但它们并不总是处于主导地位。相反，它们对来自细胞内外的信号做出反应。这些信号影响核心调控因子的活动，从而决定细胞是否在细胞周期中向前移动。阳性信号，如生长因子，通常会增加Cdk和周期蛋白的活性，而阴性信号，如DNA损伤，通常会降低或阻断活性。

例如DNA损伤在G$_1$start subscript, 1, end subscript中停止细胞周期的过程。在一个人的一生中，DNA损伤会发生在身体的许多细胞中（比如由于来自太阳的紫外线）。细胞必须能够处理这种损伤，如果可能的话修复它，如果不能，则防止细胞分裂。DNA对于损伤的反应关键在于一种叫做p53的蛋白质，它是一种著名的肿瘤抑制因子，通常被描述为“基因组的守护者”。$^ {10}$start superscript, 10, end superscript

p53以多种方式起作用，以确保细胞不会通过细胞分裂传递受损的DNA。首先，它通过触发Cdk抑制剂 （CKI）蛋白的产生，在G$_1$start subscript, 1, end subscript检查点停止细胞周期。CKI蛋白与Cdk-周期蛋白的复合物结合并阻断其活性（见下图），为DNA修复争取时间。p53的第二个功能是激活DNA修复酶。如果DNA损伤无法修复，p53将发挥其第三个也是最后一个作用：触发程序性细胞死亡，使受损的DNA无法被传递。

通过确保细胞在DNA受损时不会分裂，p53可以阻止将突变（DNA的变化）传递给子细胞。当p53有缺陷或缺失时，突变会迅速累积，有可能导致癌症。事实上，在所有人类基因组中，p53是癌症中最常发生突变的单一基因。p53和细胞周期调控是研究癌症新疗法研究人员的关键课题。