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主要内容

细胞周期调节因子

细胞周期的核心控制系统。环素、环素依赖激酶 (Cdks) 和 APC/C。

介绍

在关于 细胞周期检查点的文章中,我们研究了细胞周期转换的 原因:细胞在决定是否继续进行细胞周期时考虑的因素。这些包括外部因素(如分子信号)和内部因素(如DNA损伤)。
这类信号通过改变细胞内核心细胞周期调节因子的活动来发挥作用。这些核心细胞周期调节因子可以推动关键事件的发生,如DNA复制或染色体分离。它们还确保细胞周期事件以正确的顺序发生,并且某个阶段(如G1)触发下一个阶段(如S)的开始。
在本文中,我们将研究一些最重要的核心细胞周期调节因子:称为周期蛋白的蛋白质、称为Cdks的酶以及称为APC/C的酶复合物。

细胞周期蛋白

细胞周期蛋白是最重要的核心细胞周期调节剂之一。它是一组相关的蛋白质,在人类和大多数其他真核生物中发现了四种基本类型:G1 细胞周期蛋白, G1/S 细胞周期蛋白,S细胞周期蛋白和M细胞周期蛋白。
顾名思义,每个周期蛋白都与细胞周期中的特定阶段、过渡或一组阶段相关联,并有助于推动该阶段或周期的事件。例如,M细胞周期蛋白促进M期的事件,如核膜破裂和染色体浓缩1,2
图片修改自"Control of the cell cycle: Figure 2," by OpenStax College, Biology (CC BY 3.0). Modification of original work by WikiMaMa.
不同的细胞周期蛋白的水平在整个细胞周期内变化很大,如图所示。一个典型的周期蛋白在周期的大部分时间都处于低水平,但在需要它的阶段会急剧增加。例如,M周期蛋白在从G2过渡到M阶段时达到高峰。G1 周期蛋白却不同,因为细胞周期的大部分时间都需要它。

细胞周期蛋白依赖性激酶

为了推进细胞周期,细胞周期蛋白必须激活或灭活细胞内的许多靶蛋白。细胞周期蛋白通过与一种称为周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的酶族合作来推进细胞周期。一个单独的Cdk是不活跃的,但是与一个细胞周期蛋白的结合激活了它,使它成为一种功能酶,并允许它修改目标蛋白。
这个过程是怎样的呢?Cdk是激酶,一种磷酸化(将磷酸基团附着在)特定靶蛋白上的酶。附着的磷酸基就像一个开关,使目标蛋白更活跃或更不活跃。当细胞周期蛋白与Cdk结合时,它有两个重要的作用:以激酶的形式激活Cdk,但也将Cdk导向一组特定的靶蛋白,这些蛋白适合于细胞周期蛋白控制的细胞周期。例如,G1/S周期蛋白将Cdk发送到S期目标(例如促进DNA复制),而M周期蛋白将Cdk发送到M期目标(例如使核膜分解)。
总的来说,Cdk水平在整个细胞周期内保持相对稳定,但随着各种周期蛋白水平的升降,Cdk活性和靶蛋白也会发生变化。除了需要一个对应的周期蛋白,Cdk还必须在一个特定的位点磷酸化才能发挥作用(本文图中没有显示),并且可能还受到其他位点磷酸化3,4的负调控。
细胞周期蛋白和Cdk在进化上非常保守,这意味着它们存在于许多不同类型的物种中,从酵母到青蛙再到人类。系统的细节略有不同:例如,酵母只有一个Cdk,而人类和其他哺乳动物有多个Cdk用于细胞周期的不同阶段。(是的,这是“Cdk水平不变”规则的一种例外!)但是基本原理非常相似,所以Cdk和不同类型的周期蛋白可以在每个物种中找到5

细胞成熟促进因子(MPF)

细胞周期蛋白和Cdk协同控制细胞周期转变的一个著名例子是成熟促进因子 (MPF)。这个名字可以追溯到20世纪70年代,当时研究人员发现,处于M期的细胞含有一种未知的因子,可以迫使青蛙卵细胞(处于G2期)进入M期。这个神秘的分子被称为MPF,在20世纪80年代被发现是一个Cdk,与其M细胞周期蛋白6绑定。
MPF是一个很好的例子,它展示了细胞周期蛋白和Cdk如何共同推动细胞周期转化。与典型的周期蛋白一样,M周期蛋白在细胞周期的大部分时间内都保持在较低的水平,但是当细胞接近G2/M转化时,M周期蛋白就会累积起来。随着M细胞周期蛋白的积累,它与细胞中已经存在的Cdk结合,形成复合物,准备触发M阶段。一旦这些复合物接收到一个额外的信号(本质上是一个确认细胞DNA完整无缺的信号),它们就会变得活跃起来,并使M阶段的事件处于活动状态7
MPF复合物将磷酸盐标记添加到核膜中的几种不同蛋白质上,导致核膜破裂(早期M期的一个关键事件),并激活促进染色体缩合和其他M期事件的靶点。MPF在核膜破裂中的作用如下图所示。

后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)

除了驱动M期的事件外,MPF还通过激活促进M期细胞周期蛋白的后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)来触发自身的破裂,这是一种蛋白复合物,可导致M期细胞周期蛋白从后期开始被破坏。M细胞周期蛋白的破坏使细胞脱离有丝分裂,使新的子细胞进入G1。APC/C还会破坏将姐妹染色单体结合在一起的蛋白质,使它们在后期分离并移动到细胞的相对两极。
APC/C是如何工作的?与Cdk类似,APC/C也是一种酶,但它的功能类型与Cdk不同。它不是将一个磷酸基附着在目标物上,而是添加了一个名为泛素Ub)的小蛋白标签。当一个目标被泛素标记,它被发送到蛋白酶体并销毁,这可以被认为是细胞的回收站。例如,APC/C将泛素标签附加到M细胞周期素上,使它们被蛋白酶体切割,并允许新形成的子细胞进入G1阶段8
APC/C还使用泛素标记来触发姐妹染色单体在有丝分裂过程中的分离。如果APC/C在中期得到正确的信号,它将引发一系列破坏黏连蛋白的事件,黏连蛋白是将姐妹染色单体连接在一起的蛋白粘合剂8,9
  • APC/C首先在一种叫做分离酶抑制蛋白的蛋白质上添加泛素标签,将其送去回收。分离酶抑制蛋白通常与一种叫做分离酶的蛋白质结合并使其失活。
  • 当分离酶抑制蛋白被送去回收时,分离酶就会被激活并开始工作。分离酶剪切黏连姐妹染色单体的黏连蛋白,使它们分离。

检查点与调节物

Cdk、细胞周期蛋白和APC/C是细胞周期转变的直接调控因子,但它们并不总是处于主导地位。相反,它们对来自细胞内外的信号做出反应。这些信号影响核心调控因子的活动,从而决定细胞是否在细胞周期中向前移动。阳性信号,如生长因子,通常会增加Cdk和周期蛋白的活性,而阴性信号,如DNA损伤,通常会降低或阻断活性。
例如DNA损伤在G1中停止细胞周期的过程。在一个人的一生中,DNA损伤会发生在身体的许多细胞中(比如由于来自太阳的紫外线)。细胞必须能够处理这种损伤,如果可能的话修复它,如果不能,则防止细胞分裂。DNA对于损伤的反应关键在于一种叫做p53的蛋白质,它是一种著名的肿瘤抑制因子,通常被描述为“基因组的守护者”。10
p53以多种方式起作用,以确保细胞不会通过细胞分裂传递受损的DNA。首先,它通过触发Cdk抑制剂CKI)蛋白的产生,在G1检查点停止细胞周期。CKI蛋白与Cdk-周期蛋白的复合物结合并阻断其活性(见下图),为DNA修复争取时间。p53的第二个功能是激活DNA修复酶。如果DNA损伤无法修复,p53将发挥其第三个也是最后一个作用:触发程序性细胞死亡,使受损的DNA无法被传递。
通过确保细胞在DNA受损时不会分裂,p53可以阻止将突变(DNA的变化)传递给子细胞。当p53有缺陷或缺失时,突变会迅速累积,有可能导致癌症。事实上,在所有人类基因组中,p53是癌症中最常发生突变的单一基因。p53和细胞周期调控是研究癌症新疗法研究人员的关键课题。

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