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主要内容

DNA的校对与修复

纠正DNA复制错误和修复DNA损伤的机制。

要点:

  • 细胞有各种防止突变或DNA序列永久变化的机制。
  • 在DNA合成的过程中, 大多数DNA聚合酶 "检查其工作" 修复大多数配对错误的碱基,这个过程又被称为 校对
  • DNA合成结束后, 所有配对错误的碱基都可以通过 失配修复的步骤被检测和替换。
  • 如果DNA受到损坏,它可以通过各种机制进行修复,包括化学逆转切割修复双链断裂修复

介绍

DNA与癌症有什么关系?癌症 会在细胞不受控制的分裂时出现, 它们无视 “停止”信号,并生成肿瘤。 这种不好的情况是由累计的 突变,或细胞DNA序列的永久变化所引起的。
复制错误和DNA损伤其实一直发生在我们身体的细胞中。但在大多数情况下,它们不会造成癌症,甚至也不会造成突变。这是因为在大多数情况下,它们都能被DNA校对和其他的修复机制所发现并成功修复。如果在损伤不可逆时,细胞也会经历程序性细胞死亡(凋亡)来防止错误DNA被遗传下去。
只有当这些机制失灵时,突变才会发生并被遗传到子细胞上。因此,癌症仅会在多项和细胞分裂相关的突变累计发生在同一个细胞上时才会出现。
在这篇文章中:我们会更加具体的了解细胞修复DNA损伤和复制错误的机制:
  • 校对,它纠正了DNA复制时的错误。
  • 失配修复,它在DNA复制后立刻修复其中配对错误的碱基。
  • DNA损伤修复通路,在整个细胞周期中检测并纠正损伤。

校对

DNA聚合酶 是组成细胞中DNA的酶。在DNA复制期间, 大多数DNA聚合酶可以 “检查它们的工作” 。这个步骤被称为 校对。 如果聚合酶检测到任何不正常的现象(错误配对)且核苷酸已被添加,在继续DNA合成之前,它会直接移除并取代错误的核苷酸1

失配修复

许多错误都通过校对被纠正,但是有几次可能会被跳过。 失配修复发生在新DNA生成之后,它的工作是移除和替换错配的碱基(在校对过程中没有固定的碱基)。它还可以检测并纠正聚合酶“滑动”时发生的小插入和删除,从而使其在模板2上失去立足点。
失配修复是如何进行的?首先,一个蛋白质复合体(一组蛋白质)识别并与配对错误的碱基结合。第二种复合物在错配处附近切割DNA,更多的酶切割出不正确的核苷酸和周围的一段DNA。然后DNA聚合酶用正确的核苷酸取代缺失的部分,一种叫做DNA连接酶的酶将缺口封上2
你可能会对DNA失配修复中蛋白质是如何能确定“谁是对的”感到好奇。也就是说,当两个碱基被错误配对时(比如图中的G和T),两者中的哪一个应该被移除或取代呢?
在细菌中,原生和新生的DNA链可以被一种名叫 甲基化状态 的特征所区分。DNA的旧链会有甲基组(CH3)与其他的碱基连接,而DNA的新链则还没有甲基组3
在真核生物中,使原链在错配修复中被识别的过程包括对缺口(单链断裂)的识别,这些缺口只存在于新合成的DNA3中。

DNA 损伤修理机制

不仅是在复制期间,在细胞生命周期中的每一个节点,DNA都有可能出现问题。事实上,你的DNA在任何时候都会受到外部因素的影响而有所损伤,比如紫外线,化学品,X光线—这还不包括那些在没有外部环境影响下就会出错的化学反应!4
幸运的是,你的细胞拥有可以检测和修正DNA损伤的修复机制。帮助修复DNA损伤的机制包括了:
  • 直接逆转: 一些对DNA造成损伤的化学反应可以通过细胞中的酶被"还原" 。
  • 切除修复: 对于一个或多个DNA碱基的损伤通常是通过切除和替换来修复的。在 碱基切除修复中, 仅有损坏的碱基被移除。 在 核苷酸切除修复中,如上图所示,一段核苷酸都会被移除。
  • 双链断裂修复: 两个重要的通路,非同源末端连接和同源重组,被用来修复双链的断裂(即当整条染色体分成两段时)。

逆转损伤

在一些例子中,一个细胞可以通过进行造成伤害化学反应的逆反应来修复DNA损伤。为了理解这一点,我们需要了解“DNA损伤”多数情况下是由一组额外的原子由于化学反应和DNA连接所造成的。
例如,鸟嘌呤(G)可以经过化学反应将一个甲基(CH3)添加到碱基的氧气上。这个添加了甲基的鸟嘌呤如果不被修复,在DNA复制时会与胸腺嘧啶(T)配对而不是胞嘧啶(C)。幸运的是,人类和很多其他物种有以一种酶可以通过进行这个化学反应的逆反应来移除这个甲基,使得DNA的碱基恢复正常5
图表源自于Cooper中相似的图片 5

碱基切割修复

碱基切割修复是一种用来检测和移除特定碱基损伤的机制。 一种名叫糖基化酶的酶在这个机制中起到了决定性的作用。每一种糖基化酶都能个检测和移除一种特定的损伤碱基。
例如,一种被称为脱溴的化学反应可以将胞嘧啶转化为尿嘧啶,一种仅在RNA内出现的碱基。 在DNA复制过程中,尿嘧啶会与腺嘌呤配对而不是与鸟嘌呤(当碱基为胞嘧啶时则会与鸟嘌呤配对),这样一个未被修复的从胞嘧啶到尿嘧啶的变化可能会导致突变5
为了防止这种突变的发生,一种来自碱基切割修复通路的酶,糖基化酶会发现并移除这些脱氨基的胞嘧啶。一旦这些碱基被移除,空的DNA骨架也会被移除,这个空挡会被其他的酶封上。

核苷酸切割修复

核苷酸切割修复是另一种用于移除和替换受损碱基的途径。核苷酸切割修复检测并纠正扭曲DNA双螺旋结构的损伤类型。例如,这种方法可以检测被大量化学基团修饰过的碱基,比如当你的DNA暴露在香烟烟雾中的化学物质中时,DNA上附着的碱基就会被检测到7
核苷酸切割修复也同时被用作修复由紫外线造成的伤害,比如在你被晒伤时。紫外线可以使胞嘧啶和胸腺嘧啶和它们临近的Cs或Ts碱基反应,形成可以造成DNA双螺旋结构失真,让DNA复制出错的键。最常见的一种连锁反应, 胸腺嘧啶二聚体,就是由两个胸腺嘧啶互相反应形成的8
在核苷酸切割修复中,受损的核苷酸与周围的一段DNA一起被移除。在这个过程中,解旋酶(DNA开放酶)将DNA打开形成一个泡泡,DNA切割酶将泡泡的受损部分切掉。DNA聚合酶代替缺失的DNA,且DNA连接酶会在链的主干上封住缺口9

双链断裂修复

一些环境因素,比如强辐射,可能会导致DNA的双链断裂(将染色体一分为二)。这类的DNA损伤常常发生在漫画中超级英雄诞生时,或现实生活中切尔诺贝利核泄漏这样的惨剧上。
双链断裂是十分危险的,因为大段的染色体和它们所含有的大量基因如果不被修复都是会丢失的。两个负责修复双链断裂的通路是非同源末端连接和同源重组通路。
非同源末端连接中,染色体断开的两头被重新的粘合在了一起。这种修复机制有些“凌乱” 且通常还需要在裁剪位置丢失或是添加一些核苷酸。因此,这种修复机制还是会有很大的几率引发变异,但还是比没有修复机制(丢失整条染色体)要好10
图片参考自在Alberts et al1中的相似图片_
同源重组中,来自与受损染色体匹配的同源染色体的信息(或来自姊妹染色单体的信息,如果DNA已被复制的话)被用来修复断裂。在这个过程中,两条同源染色体走到一起,同源染色体或染色单体的未受损区域被用作模板来代替断裂染色体的受损区域。同源重组比非同源末端连接“干净”,通常不会引起突变11
图片参考自在Alberts et al1中的相似图片_

人类疾病中的DNA校对和修复

证明校对和修复机制重要性的证据主要来自人类遗传病。在大多数情况下,负责修复和校对的基因出现突变通常都与遗传性癌症有关(家族遗传)。比方说:
  • 遗传性非息肉性大肠癌 (又被称为 林奇综合症) 是由负责修复特定不匹配蛋白质的基因发生突变所导致的12,13。 患者由于无法修复不匹配的碱基, 导致突变发生的频率比健康的人高很多。这可能会导致结肠肿瘤。
  • 患有 色素干皮 的人对紫外线特别敏感。 这种病是由于负责核苷酸切割修复的基因发生突变所引起的。当这个修复通路无法工作时,胸腺嘧啶二聚体和其他紫外线损伤就无法被修复。患有色素干皮的人一接触阳光就会由严重的晒斑, 大约有一般的患者在10 岁时就会患有皮肤癌,触发他们可以避免接触阳光14

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