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主要内容

翻译的阶段

深入了解多肽(蛋白质)是如何形成的。起始、延伸和终止。

介绍

想知道抗生素是如何杀死细菌的--例如,当你感染了鼻窦炎时? 不同的抗生素工作原理不同,但有些是通过攻击细菌中的一个非常基本的过程:摧毁其合成蛋白质的能力。
用分子生物学的词汇来描述,这些抗生素阻断了(蛋白质的)翻译。在翻译的过程中,细胞从信使RNA(mRNA)上读取信息并据此合成蛋白。在一个正常的细菌细胞中,就像人体内的大多数细胞一样,翻译会持续不断地发生,这也是保持人(以及入侵的细菌)存活的重要因素。
当你服用某些抗生素(例如,红霉素)时,药物分子会结合在细菌内重要的参与翻译的分子上并抑制它们。因为不能继续合成蛋白,细菌的各项功能不能正常运行并最终死亡。这就是为什么在服用抗生素之后感染被清除。
细胞需要翻译以存活,而了解它的机制(从而可以通过抗生素抑制)可以帮助我们对抗细菌感染。让我们从第一步到最后合成蛋白,进一步了解翻译是如何发生的。

翻译:概述

翻译包括“解码”信使RNA(mRNA)并基于此合成一个多肽,或者是氨基酸链。大多数情况下,一个多肽基本就是一个蛋白(有些大蛋白由几条多肽链构成)。

遗传密码

在mRNA中,构建多肽的模板是由每三个一组的核苷酸构成,被称为密码子。以下是随着学习我们要记住的密码子的一些重要特征。
  • 一共有61个不同的密码子编码氨基酸
  • 3个“终止”密码子标记多肽链的终点
  • 密码子AUG,是标记翻译“开始”的信号(它也编码甲硫氨酸)。
mRNA密码子与氨基酸之间的关系被称为 遗传密码 (你可以通过这篇文章了解更多 遗传密码 )。

密码子转换成氨基酸

在翻译过程中,mRNA的密码子由被称为转运RNAstRNAs(从5‘到3’的方向)定向阅读。
每个tRNA都有一个反密码子,是三个一组的核苷酸,与相对应的mRNA密码子通过碱基配对结合。
核糖体提供mRNA与带氨基酸的tRNA相互作用的场所。在核糖体上有三个位点与tRNA相结合:A位,P位及E位。和特定氨基酸结合的tRNA先进入A位。进入P位的tRNA上是正在延长的多肽链(第一个连接上的氨基酸就是甲硫氨酸(Met))。空的tRNA移动到E位,意味着它已经把多肽链转移到另一个tRNA(现在在P位)上了。在图中,空的tRNA已经离开了E位,所以没有显示。
图片来自 "Translation: Figure 3," 由 OpenStax College, Biology (CC BY 4.0).
tRNA与mRNA结合在一个由蛋白质和RNA组成的结构,核糖体里。当tRNA进入核糖体里的位点并与密码子结合时,上面的氨基酸会和延长的多肽链通过化学反应连接。结果就是合成一条氨基酸的序列与mRNA的密码子对应的多肽链
mRNA序列是:
5'-AUGAUCAUGUAA-5'
翻译涉及到以三个一组读取mRNA的核苷酸,每一组都对应了一个氨基酸(或者提供一个终止信号,表明翻译完成。)
3'-AUG AUC UCG UAA-5'
AUG right arrow 蛋氨酸 AUC right arrow 异亮氨酸 UCG right arrow 丝氨酸 UAA right arrow "终止"
多肽序列:(N端)蛋氨酸-异亮氨酸-丝氨酸(C端)
这就是翻译的大致过程。那么翻译具体是如何发生,延续和结束的呢?让我们看一看吧。

翻译:起始,延长及终止

一本书或电影一般有三个基本部分:开头,中间及结尾。翻译有类似的3个部分,但它们有更特别的名字:起始,延长及终止。
  • 起始 (“开头”):在这个阶段,核糖体与mRNA及第一个tRNA结合在一起,然后翻译就可以开始了。
  • 延长 (“中间”):在这个阶段,氨基酸被tRNA带到核糖体并连接在一起形成一条多肽链。
  • 终止 (“结尾”):在最后阶段,已合成的多肽被释放到细胞中行使它的功能。
让我们更进一步看看每一阶段的具体机制。

起始

我们需要一些关键的部分以开始翻译。它们包括:
  • 核糖体(有两部分,大亚基和小亚基)
  • 含有蛋白模板信息的mRNA
  • 一个携带蛋白第一个氨基酸的“起始”tRNA,通常是甲硫氨酸(Met)
在起始阶段,这些部分必须以正确的方式结合在一起。它们一起形成起始复合物,是开始合成新蛋白需要的分子体系。
在你的细胞(及其它真核细胞)里,翻译的起始为:首先携带甲硫氨酸的tRNA结合到核糖体的小亚基。它们一起通过识别5’GTP帽(在细胞核的加工过程加上的)结合在mRNA的5‘端。然后,它们向mRNA的3‘端移动,在遇到起始密码子(第一个通常但并总是AUG)时停下来。start superscript, 6, end superscript
真核细胞翻译的起始:
  1. 核糖体小亚基和起始tRNA(携带甲硫氨酸)的复合体结合在mRNA的5‘帽子上。
  2. 复合体从5’向3‘方向移动以寻找起始密码子(AUG)。
  3. 起始tRNA结合在起始密码子。
  4. 核糖体大亚基与mRNA,起始tRNA及核糖体小亚基形成起始复合物。起始tRNA在核糖体的P位。
这些过程都有起始因子的协助(未在图中显示)。
图片参考自 Berg et al.start superscript, 1, end superscript
在细菌中,情况略有不同。在细菌里,核糖体的小亚基不从mRNA的5’端开始并向3‘端移动。相反,它直接结合在mRNA上的特定序列上。这些Shine-Dalgarno序列(SD序列)就位于起始密码子前并指向核糖体。
细菌翻译的起始:
在细菌的mRNA中,一段富含G/A的序列被称为Shine-Dalgarno序列,位于起始密码子(AUG)的上游(5’)。核糖体的小亚基识别并结合在Shine-Dalgarno序列。核糖体小亚基还结合起始tRNA(携带N-甲酰甲硫氨酸),其与起始密码子形成互补碱基配对。正如文中所述,核糖体小亚基有时可以先结合mRNA(然后再结合起始tRNA),有时恰好相反(先结合起始tRNA,再结合mRNA)。有观点认为发生的顺序可能是随机的。
一旦这些部分结合在一起,核糖体大亚基也加入进来。结合在一起的核糖体与mRNA及起始tRNA组成起始复合物。起始tRNA在核糖体的P位。
细菌用N-甲酰甲硫氨酸(fMet,一种化学修饰的甲硫氨酸)作为第一个氨基酸。
为什么要用Shine-Dalgarno序列呢? 细菌的基因通常成组转录(称为 操纵子),所以一个细菌的mRNA可以包含几个基因的编码序列。一个Shine-Dalgarno 序列标志着每个编码序列的起始,使得核糖体可以找到每个基因的正确的起始密码子。
真核细胞:
  • DNA在细胞核内转录以合成RNA。初始RNA在被转运出细胞浆前被加工成成熟的mRNA。
  • mRNA仅包含一个编码序列(对应一个特定的多肽)。
细菌:
  • DNA在细胞浆内转录成mRNA。核糖体甚至可以在转录完全结束前就开始翻译mRNA。无需翻译后的修饰。
  • mRNA包含来自三个不同的基因的三段编码序列,每个会翻译成它对应的多肽。

延伸

我通过字面意思来记住翻译”中间“阶段的机制:延伸即多肽链变得更。(elongation,意为延伸,延长;"long",长)
那么这条链是如何变长的呢?让我们先来看看延伸的第一轮--即在起始复合物形成之后但在任何氨基酸被连接到链上之前。
我们的第一个,携带甲硫氨酸的tRNA从核糖体中间的一个位置,即P位开始。然后一个新的密码子在另一个位点被暴露出来,即A位。A位将是下一个tRNA”进位“的位点,它的反密码子恰好与暴露的密码子互补。
在第一轮的延伸中,一个新进的氨基酸连接在位于核糖体P位的甲硫氨酸上。这个反应引发了多肽链的延长。下文描述了第一轮延伸的三个步骤。
1) 密码子的识别:反密码子与A位暴露的密码子互补的新进的tRNA与mRNA相结合。GTP提供能量用于提高密码子识别的准确性。
2) 肽键形成:一个肽键在新进的氨基酸(由在A位的tRNA携带)与甲硫氨酸(在起始时由在P位的tRNA携带)之间形成。这个反应把多肽(两个连在一起的氨基酸)由在P位的tRNA传递到A位的tRNA上。现在P位的tRNA是”空的“因为它不再携带多肽。
3) 移位:核糖体在mRNA上向3’端移动一个密码子的位置。这将A位的tRNA移到P位,P位的tRNA移到E位。E位上空载的tRNA离开核糖体。
当对应的tRNA进入A位,即时延伸开始:意为形成连接氨基酸的肽键。这一步把甲硫氨酸从第一个tRNA转移到在A位的第二个tRNA的氨基酸上。
还不错--我们现在有两个氨基酸,一个(非常小)的多肽!甲硫氨酸形成了多肽的N端,另一个氨基酸为C端
但是...我们可能需要比两个氨基酸更长的多肽。那么多肽链是如何继续延长的呢?一旦肽键形成,mRNA会被核糖体向前移动一个密码子。这个位移使得第一个空tRNA通过E位(”释放位点“)离开。它同时还在A位暴露出一个新的密码子,因此整个循环可以重复。
然后循环不断重复...从几次到难以想象的 33, comma000 次! 在肌肉里的肌联蛋白是已知的最长的多肽,有多达 33, comma000 个氨基酸start superscript, 8, comma, 9, end superscript

终止

多肽,像所有好东西一样,最终必须有一个终点。翻译在被称为终止的过程中结束。终止发生在mRNA的一个终止密码子(UAA,UAG,或UGA)进入A位时。
终止密码子被称为释放因子的蛋白识别,它们可结合到P位上(尽管它们不是tRNA)。释放因子会干扰通常形成肽键的酶:它们使其添加一个水分子到链上的最后一个氨基酸上。这个反应使得肽链与tRNA分离且新生成的蛋白被释放。
下一步呢?幸运的是,参与翻译的各部分可重复使用。在核糖体的大小亚基从mRNA上各自分离后,每个部分会(通常非常迅速的)参与到新一轮的翻译中。

尾声:加工修饰

我们的多肽现在具有所有氨基酸——这是否意味着它已经准备好在细胞中完成其工作了?
并不一定。多肽通常需要一些”编辑“。在翻译中及翻译后,氨基酸可能会被化学改变或移除。新的多肽还会折叠成一个独特的3D结构,并有可能和其它多肽链一起形成一个有多个部分的蛋白。
许多蛋白可以自行折叠,但有些需要辅助(“分子伴侣”)以帮助它们不会在复杂的折叠过程中错误地叠在一起。
一些蛋白还有特殊的氨基酸序列将其输送到细胞内的特定部分。这些序列,通常位于靠近N端或C端的地方,可以把它想象成运送蛋白质到其终点的”车票“。更多关于这方面的机制,请阅读靶向蛋白.

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