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主要内容

遗传连锁与对应

基因连锁的意义。如何确定一对基因的重组频率。

要点:

  • 当基因位于不同的染色体,或位于同一条染色体且距离很远时,它们会自由分配组合,被称为不连锁的。
  • 当基因在位于同一条染色体且距离很近时,他们被称为连锁的。这意味着同一条染色体上在一起的几个等位基因会更经常作为一个整体被遗传。
  • 我们可以通过基因交叉的数据并计算重组率,看出两个基因是否连锁并连锁得有多紧。
  • 通过计算许多基因对的重组率,我们可以制作出连锁图谱来展示基因在染色体上的顺序和相对距离。

介绍

一般来说,生物体的基因比染色体数目多很多。例如,我们人类有大约19,000个基因位于23条染色体(存在两组)上1。类似的,卑微的果蝇——遗传学家最喜欢的实验对象——大概有13,000个基因位于4条染色体(同样存在两组)上2
所以呢?每个基因并不会拥有它们自己的染色体。事实上,差远了!相当多的基因将在每个染色体上排成一排,且其中一些会被挤得很近。
但这会影响基因是如何被遗传的吗?在一些情况下,答案是肯定的。在染色体上离得足够近的基因会倾向于“粘在一起”,且在染色体上的这些基因版本(等位基因)往往会一起被继承。
这个现象被称为基因连锁。当基因是连锁时,涉及这些基因的基因交叉会导致配子和后代类型的比例与我们由孟德尔的自由组合定律推测出的不一样。让我们仔细看看为什么会出现这种情况。

什么是基因连锁?

当基因位于不同的染色体或在同一条染色体距离很远,它们会自由组合。这代表着当基因进入配子时,其收到的一个基因的等位基因不会影响到其接受另一个基因的等位基因。在一个双杂合生物体(AaBb)中,这会导致所有4种可能的配子类型都有相等的,或25%的,几率被产生。
这是为什么呢?在不同染色体上的基因可以自由组合,因为同源染色体对在减数分裂中的随机取向。同源染色体是携带相同基因,不同等位基因的成对染色体。每对同源染色体都有一条染色体来自生物体的母亲,另一条来自父亲。
正如下图所示,每对同源染色体会在减数分裂的第一阶段分离。在这个过程中,“父”与“母”染色体的去向是随机的。当我们研究两个基因时,这导致四种配子有相等的概率被产生。
当基因位于同一条染色体但距离很远时,它们因为交叉重组同源重组)而可以被自由分配。这个过程发生在减数分裂的早期,其中同源染色体随机交换匹配的片段。交叉重组可以在染色体上产生新的等位基因组合,并导致它们进入同一个配子。但基因相距很远时,交叉重组会发生得足够频繁以至于所有的配子都有25%的几率被产生。
当基因在同一条染色体上并距离很近时,交叉重组仍会发生,但其结果(就产生的配子类型而言)是不同的。与自由组合不同,这些基因倾向于在减数分裂中“粘在一起”。即,已经在染色体上在一起的等位基因往往会作为一个整体传递给配子。在这种情况下,这些基因是连锁的。例如,两个连锁基因可能会产生这样的结果:
现在,我们看到出现的配子的类型是十分不均匀的。其中常见的配子类型含有亲本的等位基因配置——即那些在减数分裂前就已在染色体上在一起的等位基因(在从双亲处得到的染色体上)。少见的配子含有重组的等位基因配置,即只有在基因之间发生(交叉)重组时才能形成的。
为什么重组的配子类型很少?根本原因是两个离得近的基因之间通常不发生交叉重组。在减数分裂中的交叉重组或多或少随机发生在整条染色体上,所以在两个基因之间发生交叉重组的概率取决于他们之间的距离。实际上,一段很短的距离对交叉重组事件来讲是一个很小的“目标”。这意味着这类交叉事件会极少发生(与两个离得远的基因之间的事件数量相比)。
由于这种关系,我们可以用两个基因间的重组事件频率(即它们的基因连锁程度)去估计它们在染色体上的相对距离。两个离得近的基因间会有极少的重组事件,且被紧密连锁。两个稍微离远一点的基因间则会有更多的重组事件,且连锁得没那么紧密。在下一节中,我们将看到如何使用遗传交叉的信息来计算两个基因间的重组率

计算重组频率

现在假设我们想看果蝇(Drosophila)里的两个基因是否连锁,以及如果是,它们连锁得有多紧。在我们的例子里,这些基因是3
  • 紫色 基因,其显性的 pr+ 等位基因产生正常的红眼,隐性的 pr 等位基因产生紫眼。
  • 残翅 基因,其显性的 vg+ 等位基因产生正常的长翅,隐性的 vg 等位基因产生短的残翅
如果我们想要测量这些基因间的重组率,我们首先需要构造一个可以供我们观察重组的果蝇。即,我们要一个不仅两个基因都是杂合的果蝇,我们还要知道等位基因是怎么在两条染色体上分布的。所以,我们可以从让下图中的两个杂合果蝇交配开始:
_图片修改自 "Drosophila melanogaster," 由 Madboy74 (CC0/public domain)._
这个杂交带给我们观察重组需要的东西:一个有 紫色残翅 杂合基因的果蝇,且我们知道每条染色体上都有哪些等位基因。
现在,我们需要“看到”重组事件的发生。最直接的方法是看看杂合果蝇产生的配子里面的染色体上都有哪些等位基因。但实际上,更简单的方法是用这些配子进行交配,看看后代是什么样的!
为此,我们可以用双杂合的果蝇与一个 测交种交配。测交种是一个对所有被研究基因都是隐性纯合的果蝇(在这种情况下,有两个 prvg 等位基因)。使用测交种的目的是确保后代的表型,即外观,完全取决于非测交种双亲提供的等位基因。当我们把一个被研究的果蝇与测交种交配时,我们可以直接从后代的外观“读出”配子的基因型。
_图片修改自 "Drosophila melanogaster," 由 Madboy74 (CC0/public domain)._
在下图中,我们可以看到一个修改过的旁氏表里展示了双杂合果蝇与测交种交配的结果。双杂合的雌性果蝇可以产生四种类型的卵子,每种都与来自雄性测交种的精子结合。这个测交产生的后代有四种不同的表型(取决于外观)类型,每类都对应着母本的一种配子。
_图片修改自 "Drosophila melanogaster," 由 Madboy74 (CC0/public domain)._
这四类后代的数量各不相同,这告诉我们 紫色残翅 基因是连锁的。正如我们对于连锁基因所预测的,亲本染色体构型在后代中的比例很高,而重组染色体构型的比例低。为了定量地测量它们的连锁,我们可以计算 紫色残翅 基因的 连锁率 RF ):
重组率 (RF)=重组数后代总数×100%
在我们的情况下,重组的后代类型是红眼残翅和紫眼长翅。我们可以把这些果蝇归为重组类型,因为:首先,从我们所做的一系列测交中,我们知道它们从母亲那里继承的染色体一定从经历过重组事件;其二,它们是出现得较少的类型(与较多的亲本类型相比)。
所以,对于上述杂交,我们可以写出以下等式:
RF=151+1541339+1195+151+154×100%=10.7%
所以 紫色残翅 基因的重组率是10.7%

重组率和连锁图谱

计算重组率的意义是什么?历史上使用重组率的一种方法是去构建连锁图谱,一种基于重组率的染色体图谱。实际上,研究连锁帮助早期的遗传学家确定染色体实际上是线型的,以及每个基因在染色体上都有自己的特定位置。
重组频率并不能直接衡量基因在染色体上的物理距离。然而,它提供了物理距离的估计或近似。因此,我们可以说一对重组频率高的基因可能相距更远,而一对重组频率低的基因可能相距更近。
重要的是,重组率“透支”于50%(对应不连锁或自由组合的基因)。这意味着,50%是我们直接测量基因间重组率时能得到的最大值。因此,如果我们想找出比这更远的基因间图谱距离。我们必须通过添加多对基因的重组频率来做到这一点,逐步“搭建”两个基因间延伸的图谱。
对比重组率也可以用来找出基因在染色体上的次序。例如,假设我们有三个基因, AB,和 C,而我们想知道他们在染色体上的顺序( ABC? ACB? CAB?)如果我们观察三种可能的基因对( AC, AB, BC)之间的重组频率,我们可以推出哪两个基因离得最远,以及哪个基因在中间。特别地,有最大重组率的两个基因必定位于第三个基因的两侧:
基于D. C Bergmann提供的果蝇 vcv,和 ct 基因的重组率4
通过对更多的基因进行这种分析(例:加入基因 DE ,和 F 并找出它们和 AB ,和 C 的关系)我们可以构建整条染色体的连锁图谱。在连锁图谱中,你可能会看到距离用厘摩或图距单位,而不是重组率表示。幸运的是,这些值之间有直接的联系:1%的重组率等价于1 厘摩1 图距单位
图谱上的距离永远和重组率一样吗?有时,两个基因间直接测得的重组率并不是衡量其图谱距离的最准确指标。这是因为,除了我们已在文中讨论过的单交叉重组,双交叉(两个基因间两次分别的交叉重组)也同样可能出现。
如果我们只观察两个基因,双交叉是“隐形”的,因为它们将两个基因放回它们在原来染色体上的初始位置(但中间有一部分被交换了)。例如,如果我们只观察基因 AC 的话,上图中的双交叉不会被检测到,因为这些基因回到了它们的初始构型。
因此,双交叉不被计算在直接测量的重组率中,导致重组事件的实际数量被稍微低估了。这也是为什么在下面的例子里, AC 之间直接测量的重组率略小于 A-BB-C 重组率的和。而包含 B 后, AC 之间的双交叉便可以被发现并涵盖。
通过测量距离紧密的基因对的重组频率并将其加起来,我们可以最小化“隐形”的双交叉,并得到更准确的图谱距离。

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